Kína új, NEJM-ben alkalmazott szájon át szedhető koronagyógyszerének III. fázisú adatai azt mutatják, hogy a hatékonysága nem rosszabb, mint a Paxlovidé.

December 29-én a kora reggeli órákban az NEJM online publikált egy új, III. fázisú klinikai vizsgálatot az új kínai VV116 koronavírusról. Az eredmények azt mutatták, hogy a VV116 a klinikai felépülés időtartamát tekintve nem rosszabb, mint a Paxlovid (nematovir/ritonavir), és kevesebb mellékhatással is járt.

Kép forrása: NEJM

A medián felépülési idő 4 nap, a mellékhatások aránya 67,4%

A VV116 egy orális nukleozid ellenes gyógyszer az új koronavírus (SARS-CoV-2) ellen, amelyet a Junsit és a Wang Shan Wang Shui cégekkel együttműködve fejlesztettek ki, és az RdRp inhibitorok közé tartozik, a Gilead remdesivirjével, a Merck Sharp & Dohme molnupiravirjával és a Real Biologics azelvudinjával együtt.

2021-ben Üzbegisztánban befejeződött a VV116 II. fázisú klinikai vizsgálata. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a VV116-os csoport jobban tudta javítani a klinikai tüneteket, és jelentősen csökkentette a kritikus formába való progresszió és a halálozás kockázatát a kontrollcsoporthoz képest. A vizsgálat pozitív eredményei alapján a VV116-ot Üzbegisztánban engedélyezték a közepesen súlyos és súlyos COVID-19-ben szenvedő betegek kezelésére, és ez lett az első új, orális koszorúér-gyógyszer, amelyet Kínában engedélyeztek külföldi forgalmazásra [1].

Ez a III. fázisú klinikai vizsgálat[2] (NCT05341609), amelyet Zhao Ren professzor (Sanghaji Ruijin Kórház), Gaoyuan professzor (Sanghaji Renji Kórház), és Ning Guang akadémikus (Sanghaji Ruijin Kórház) vezetett, az Omicron variáns (B.1.1.529) által okozott járvány idején, március és május között Sanghajban zajlott, azzal a céllal, hogy értékelje a VV116 és a Paxlovid hatékonyságát és biztonságosságát az enyhe és közepesen súlyos COVID-19-ben szenvedő betegek korai kezelésében. A cél a VV116 és a Paxlovid hatékonyságának és biztonságosságának értékelése volt az enyhe és közepesen súlyos COVID-19-ben szenvedő betegek korai kezelésében.

Kép forrása: 2. hivatkozás

Egy 822, magas progressziókockázatú, enyhe vagy közepes tüneteket mutató felnőtt Covid-19 beteg bevonásával végzett, többközpontú, megfigyelői vak, randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek 2022. április 4. és május 2. között, hogy felmérjék a résztvevők alkalmasságát hét sanghaji (Kína) kórházból. Végül 771 résztvevő kapott szájon át szedhető gyógyszert, például VV116-ot (384, 600 mg 12 óránként az 1. napon és 300 mg 12 óránként a 2-5. napon) vagy Paxovidot (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir 12 óránként 5 napig).

A klinikai vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az enyhe és közepesen súlyos COVID-19 esetén a VV116-tal végzett korai kezelés elérte a klinikai protokoll által előre jelzett elsődleges végpontot (a tartós klinikai felépülésig eltelt idő): a klinikai felépülésig eltelt medián idő 4 nap volt a VV116 csoportban és 5 nap a Paxlovid csoportban (kockázati arány: 1,17; 95%-os CI: 1,02–1,36; alsó határérték: >0,8).

Klinikai felépülési idő fenntartása

Elsődleges és másodlagos hatékonysági végpontok (a populáció átfogó elemzése)

Kép forrása: 2. hivatkozás

A biztonságosság szempontjából a VV116-ot kapó résztvevők kevesebb mellékhatást jelentettek (67,4%), mint a Paxlovidot kapók (77,3%) a 28 napos követés során, és a 3./4. fokozatú mellékhatások előfordulása alacsonyabb volt a VV116 esetében (2,6%), mint a Paxlovid esetében (5,7%).

Nemkívánatos események (biztonságos emberek)

Kép forrása: 2. hivatkozás

Viták és kérdések

2022. május 23-án a Juniper bejelentette, hogy a VV116 és a PAXLOVID közötti III. fázisú regisztrációs klinikai vizsgálat, amely az enyhe és közepes COVID-19 korai kezelését vizsgálta (NCT05341609), elérte az elsődleges vizsgálati végpontot.

Kép forrása: 1. hivatkozás

Abban az időben, amikor a vizsgálat részletei hiányoztak, a III. fázisú vizsgálatot övező vita kettős volt: egyrészt, egyetlen vak vizsgálat volt, és placebo-kontroll hiányában attól tartottak, hogy nehéz lesz teljesen objektíven megítélni a gyógyszert; másrészt kérdések merültek fel a klinikai végpontokkal kapcsolatban.

A Juniper klinikai beválasztási kritériumai a következők: (i) pozitív eredmény az új koronateszten, (ii) egy vagy több enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19 tünet, és (iii) a súlyos COVID-19, beleértve a halált is, magas kockázatának kitett betegek. Az egyetlen elsődleges klinikai végpont azonban a „tartós klinikai felépülésig eltelt idő”.

Közvetlenül a bejelentés előtt, május 14-én a Juniper felülvizsgálta a klinikai végpontokat az egyik klinikai elsődleges végpont, a „súlyos betegségbe vagy halálba való átmenetek aránya” [3] eltávolításával.

Kép forrása: 1. hivatkozás

Ezzel a két fő vitatott ponttal a publikált tanulmány is konkrétan foglalkozott.

Az Omicron hirtelen fellángolása miatt a Paxlovid placebo tablettáinak gyártása nem fejeződött be a vizsgálat megkezdése előtt, ezért a kutatók nem tudták kettős vak, kettős kontrol elrendezésben lefolytatni a vizsgálatot. A klinikai vizsgálat egyszeres vak aspektusával kapcsolatban Juniper elmondta, hogy a protokollt a szabályozó hatóságokkal való kommunikáció után végezték el, és az egyszeres vak elrendezés azt jelenti, hogy sem a vizsgáló (beleértve a vizsgálati végpont értékelőjét), sem a szponzor nem fogja ismerni a konkrét terápiás gyógyszerelosztást, amíg a végleges adatbázist a vizsgálat végén nem zárolják.

A végső elemzés időpontjáig a vizsgálatban résztvevők egyike sem tapasztalt halált vagy súlyos Covid-19 eseménybe történő progressziót, így nem vonhatók le következtetések a VV116 hatékonyságáról a súlyos vagy kritikus Covid-19-be történő progresszió, illetve a halál megelőzésében. Az adatok azt mutatták, hogy a randomizációtól a Covid-19-cel összefüggő célzott tünetek tartós regressziójáig eltelt becsült medián idő mindkét csoportban 7 nap volt (95%-os CI, 7-8) (kockázati arány: 1,06; 95%-os CI, 0,91-1,22) [2]. Nem nehéz megmagyarázni, hogy miért távolították el az eredetileg a vizsgálat vége előtt meghatározott „súlyos betegséggé vagy halálozássá való átalakulás aránya” elsődleges végpontot.

2022. május 18-án az Emerging Microbes & Infections folyóirat publikálta a VV116 Omicron variánssal fertőzött betegeken végzett első klinikai vizsgálatának eredményeit [4]. Ez egy nyílt, prospektív kohorszvizsgálat volt, amelyben 136 igazolt fekvőbeteg vett részt.

A vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az Omicron-fertőzésben szenvedő betegeknél, akik az első pozitív nukleinsav-tesztjüktől számított 5 napon belül VV116-ot alkalmaztak, a nukleinsav-regresszióig eltelt idő 8,56 nap volt, ami kevesebb, mint a kontrollcsoportban mért 11,13 nap. A VV116-nak a tüneteket mutató betegeknek a vizsgálat időtartamán belül (az első pozitív nukleinsav-teszttől számított 2-10 nap) történő alkalmazása minden betegnél csökkentette a nukleinsav-regresszióig eltelt időt. A gyógyszerbiztonság szempontjából a VV116-tal kezelt csoportban nem figyeltek meg súlyos mellékhatásokat.

Kép forrása: 4. hivatkozás

Három klinikai vizsgálat folyik a VV116-tal kapcsolatban, amelyek közül kettő III. fázisú vizsgálat enyhe és közepesen súlyos COVID-19 esetén (NCT05242042, NCT05582629). A másik, közepesen súlyos COVID-19 esetén végzett vizsgálat egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, III. fázisú klinikai vizsgálat (NCT05279235), amelynek célja a VV116 hatékonyságának és biztonságosságának értékelése a standard kezeléshez képest. A Juniper bejelentése szerint az első beteget 2022 márciusában vonták be a vizsgálatba és adták be a gyógyszert.

Kép forrása: clinicaltrials.gov

Referenciák：

[1]Junshi Biotech: Bejelentés a VV116 és a PAXLOVID közötti III. fázisú regisztrált klinikai vizsgálat fő végpontjáról az enyhe és közepes COVID-19 korai kezelésében

2 Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Az Omicron fertőzések profilja és a vakcinázási státusz 1881 májátültetett beteg körében: egy többközpontú retrospektív kohorsz. Emerging Microbes & Infections 11:1, 2636-2644.