Áttöréses prospektív tanulmány: A PCR-alapú vér ctDNS metilezési technológiája új korszakot nyit meg az MRD felügyeletének a vastagbélrák számára

A közelmúltban a JAMA Oncology (IF 33.012) fontos kutatási eredményt [1] tett közzé Cai Guo-Ring professzor csapata a Fudan Egyetem Rák Kórházából és Wang Jing professzor a Sanghaji Jiao Tong Orvostudományi Egyetemen, a Renji Kórházból. Együttműködés a Kunyuan Biológiával: „A molekuláris maradék betegség korai kimutatása és az I. - III stádiumú kolorektális rák kockázati rétegződése keringő tumor DNS -metilezés révén és Kockázat rétegződése) ”. Ez a tanulmány az első multicentrikus tanulmány a világon, amely PCR-alapú vér ctDNS multigén metilezési technológiáját alkalmazza a vastagbélrák megismétlődésének előrejelzésére és a visszatérés monitorozására, költséghatékonyabb műszaki útvonalat és megoldást biztosítva a meglévő MRD-detektálási technológiai módszerekkel összehasonlítva, amely várhatóan várhatóan várható A vastagbélrák megismétlődésének előrejelzésének és monitorozásának klinikai alkalmazásának jelentős javítása, valamint a betegek túlélésének és életminőségének jelentős javítása érdekében. A tanulmányt a Journal és annak szerkesztői is nagymértékben értékelte, és ebben a kiadásban szerepelt kulcsfontosságú ajánlási cikkként, és a spanyolországi Juan Ruiz-Bañobre professzor és az Egyesült Államok Ajay Goel professzora felkérést kapott annak felülvizsgálatára. A tanulmányt a GenomeWeb, az Egyesült Államok egyik vezető orvosbiológiai média is jelentette.

A vastagbélrák (CRC) a gyomor -bél traktus gyakori rosszindulatú daganata Kínában. A 2020 -as Rákkutatási Nemzetközi Kutatási Ügynökség (IARC) adatok azt mutatják, hogy Kínában 555 000 új eset a világ kb. 1/3 -án jár, és az előfordulási arány a Kínában a közös rákok második helyére ugrik; A 286 000 halálesetek a világ kb. 1/3 -ját teszik ki, és Kínában a rákos halálesetek ötödik leggyakoribb oka. A halál ötödik oka Kínában. Figyelemre méltó, hogy a diagnosztizált betegek körében az I., II., III. És IV. Szakasz 18,6%, 42,5%, 30,7% és 8,2%. A betegek több mint 80% -a közép- és késői szakaszban van, és 44% -uk egyidejűleg vagy heterochronikus távoli metasztázisokat tartalmaz a májban és a tüdőben, amelyek súlyosan befolyásolják a túlélési időszakot, veszélyeztetik lakosaink egészségét, és súlyos társadalmi és gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági gazdasági és gazdasági és gazdasági és gazdasági és gazdasági és gazdasági és gazdasági és gazdasági és gazdasági és gazdasági és gazdasági és nem is okozhatják. teher. A Nemzeti Rákközpont statisztikái szerint a kolorektális rákkezelés költségeinek átlagos növekedése Kínában körülbelül 6,9% -ról 9,2%, és a betegek személyes egészségügyi kiadásai a diagnózis egy éve alatt a diagnosztizálás 60% -át tehetik ki. családi jövedelem. A rákos betegek szenvednek a betegségben és szintén nagy gazdasági nyomás alatt [2].
A vastagbélrákos léziók kilencven százaléka műtéten távolítható el, és minél korábbi daganatokat észlel, annál magasabb a radikális műtéti reszekció utáni ötéves túlélési arány, de a radikális reszekció utáni általános visszatérési arány továbbra is körülbelül 30%. A vastagbélrák ötéves túlélési aránya a kínai népességben 90,1%, 72,6%, 53,8% és 10,4% az I., II, III és IV.
A minimális maradék betegség (MRD) a radikális kezelés után a tumor visszatérésének egyik fő oka. Az utóbbi években a szilárd daganatok MRD detektálási technológiája gyorsan fejlődik, és számos nehézsúlyú megfigyelési és intervenciós tanulmány megerősítette, hogy a posztoperatív MRD státusz jelezheti a kolorektális rák posztoperatív megismétlődésének kockázatát. A ctDNS -tesztelésnek az a előnye, hogy nem invazív, egyszerű, gyors, nagyminta -hozzáférhetőséggel és a tumor heterogenitásának leküzdésével.
A vastagbélrákra vonatkozó amerikai NCCN -iránymutatások és a vastagbélrák kínai CSCO -irányelvei egyaránt kimondják, hogy a posztoperatív visszatérési kockázat meghatározása és az adjuváns kemoterápiás szelekció a vastagbélrákban a CTDNS -teszteléshez prognosztikai és prediktív információkat nyújthat a II. Stádiumú betegek adjuváns kezelési döntéseinek elősegítésére. vagy III vastagbélrák. A legtöbb meglévő tanulmány azonban a ctDNS mutációkra összpontosít, amelyek nagy teljesítményű szekvenálási technológián (NGS) alapulnak, amelynek összetett folyamata, hosszú átfutási ideje és magas költsége van [3], enyhe általánosíthatóság hiányával és alacsony prevalenciájával a rákos betegek körében.
A III. Stádiumú kolorektális rákos betegek esetében az NGS-alapú CTDNS dinamikus megfigyelése akár 10 000 dollárba kerül egyetlen látogatáshoz, és akár két hétig is várható. A multigén metilezési teszttel ebben a tanulmányban, a Colonaiq® -ban a betegek dinamikus ctDNS -monitorozást végezhetnek a költségek egytizedén, és csak két nap alatt jelentést kaphatnak.
A kínai kolorektális rák 560 000 új esete szerint évente a klinikai betegek, elsősorban a II-III. Stádiumú vastagbélrákban (az arány körülbelül 70%), sürgősebb igényt mutatnak a dinamikus monitorozás iránt, majd az MRD dinamikus monitorozásának piaci mérete. A vastagbélrák évente több millió embert ér el.
Látható, hogy a kutatási eredmények fontos tudományos és gyakorlati jelentőséggel bírnak. A nagyszabású prospektív klinikai vizsgálatok révén megerősítette, hogy a PCR-alapú vér ctDNS multigén metilezési technológiája felhasználható a vastagbélrák megismétlődésének előrejelzésére és a visszatérés monitorozására mind az érzékenység, az időszerűség és a költséghatékonyság mellett, jobb precíziós gyógyászatot biztosítva a több rákos beteg javításához. - A tanulmány a Colonaiq®-en alapul, a kolorektális rák multi-gén metilezési tesztjén, amelyet a KUNY fejlesztett ki, amelynek klinikai alkalmazási értékét a korai szűrésben és a diagnózisban egy központi klinikai vizsgálat megerősítette.
A Gastroenterology (IF33.88), a gyomor -bélrendszeri betegségek területén 2021 -ben, a Fudan Egyetem Zhongshan Kórházának, a Fudan Egyetemi Kórháznak és más hiteles orvosi intézményeknek a multicentrikus kutatási eredményeivel együtt a Kunyan Biológiai Kórház, amely megerősítette a Kunyan Biológiai Kórházat, amely megerősítette A Colonaiq® Changaiq® kiváló teljesítménye a kolorektális rák korai szűrésében és korai diagnosztizálásában, és kezdetben feltárta a Feltárja azt is, hogy a kolorektális rák prognózisának megfigyelésében lehetséges alkalmazást alkalmazzon.

A ctDNS-metilezés klinikai alkalmazásának további validálására a kockázati rétegződésben, a kezelési döntések irányításában és az I-III. Stádiumú kolorektális rákban a korai visszatérés monitorozásában, a kutatócsoportban 299 I-III stádiumú kolorektális rákban szenvedő beteg volt Minden egyes követési pont (három hónapos egymástól távol) a műtét előtti egy héten belül, a műtét utáni egy hónapon belül és a dinamikus vér posztoperatív adjuváns kezelésben ctDNS tesztelés.
Először azt találták, hogy a ctDNS -tesztelés korai, mind preoperatív, mind korai posztoperatív módon megjósolhatja a kolorektális rákos betegek megismétlődésének kockázatát. A preoperatív ctDNS-pozitív betegek nagyobb valószínűséggel bírtak a posztoperatív visszatérés, mint a preoperatív ctDNS-negatív betegek (22,0%> 4,7%). A korai posztoperatív ctDNS-tesztelés továbbra is megjósolta a visszatérési kockázatot: egy hónappal a radikális rezekció után a ctDNS-pozitív betegek 17,5-szer nagyobb valószínűséggel megismétlődtek, mint a negatív betegek; A csoport azt is megállapította, hogy a kombinált ctDNS és a CEA -tesztek kissé javították a teljesítményt a visszatérés kimutatásában (AUC = 0,849), de a különbség nem volt szignifikáns a ctDNS -hez képest (AUC = 0,839). 0,839).
A rákos betegek kockázati rétegződésének fő alapja a klinikai státusz és a kockázati tényezők, és a jelenlegi paradigmában számos beteg még mindig megismétlődik [4], és sürgősen szükség van a jobb rétegző eszközökre, mint túlkezelés és Az alulkezelés együttélése a klinikán. Ennek alapján a csapat a III. Stádiumú kolorektális rákban szenvedő betegeket különféle alcsoportokba sorolta a klinikai visszatérési kockázatértékelés (magas kockázatú (T4/ N2) és alacsony kockázatú (T1-3N1)) és az adjuváns kezelési periódus (3/6 hónap) alapján. Az elemzés azt találta, hogy a ctDNS-pozitív betegek magas kockázatú alcsoportjában a betegek alacsonyabb megismétlődési arányt mutattak, ha hat hónapos adjuváns terápiát kaptak; A ctDNS-pozitív betegek alacsony kockázatú alcsoportjában nem volt szignifikáns különbség az adjuváns kezelési ciklus és a betegek kimenetele között; míg a ctDNS-negatív betegek szignifikánsan jobb prognózissal rendelkeztek, mint a ctDNS-pozitív betegek, és hosszabb posztoperatív visszatérés-mentes időszak (RFS); Az I. stádiumú és az alacsony kockázatú II. Stádiumú kolorektális rák minden ctDNS-negatív betegnek két éven belül nem volt megismétlődése; Ezért a ctDNS és a klinikai jellemzők integrációja várhatóan tovább optimalizálja a kockázat rétegződését és jobban megjósolja a visszatérést.

1. ábra. Plazma ctDNS analízis a POM1 -nél a vastagbélrák megismétlődésének korai kimutatására
A dinamikus ctDNS -tesztelés további eredményei azt mutatták, hogy a megismétlődés kockázata szignifikánsan magasabb volt a pozitív dinamikus ctDNS -vizsgálatban szenvedő betegeknél, mint a negatív ctDNS -ben szenvedő betegeknél a betegség visszatérési monitorozási szakaszában a végleges kezelés után (radikális műtét után + adjuváns kezelés) (3ACD ábra). és hogy a ctDNS 20 hónappal korábban is jelezheti a daganat megismétlődését, mint a képalkotás (3B. Ábra), amely a betegség megismétlődésének korai felismerésének lehetőségét kínálja. és időszerű beavatkozás.

2. ábra. A ctDNS elemzése hosszanti kohorton alapul, hogy kimutatja a vastagbélrák megismétlődését

„A vastagbélrákban a fegyelem, különösen a ctDNS-alapú MRD-tesztek nagy számú transzlációs orvoslásának nagy potenciállal rendelkezik a kolorektális rákos betegek posztoperatív kezelésének fokozására azáltal, hogy lehetővé teszi a visszatérési kockázatok rétegződését, a kezelési döntéseket és a korai visszatérés-monitorozást.

A DNS-metilezés új MRD markert választásának előnye a mutáció detektálásakor, hogy nem igényli a tumorszövetek teljes genomszekvenálását, közvetlenül a vérvizsgálathoz használják, és elkerüli a hamis pozitív eredményeket a normál normálból származó szomatikus mutációk kimutatása miatt. szövetek, jóindulatú betegségek és klonális hematopoiesis.
Ez a tanulmány és más kapcsolódó vizsgálatok megerősítik, hogy a ctDNS-alapú MRD-tesztek a legfontosabb független kockázati tényező az I-III. Stádiumú kolorektális rák megismétlődéséhez, és felhasználható a kezelési döntések irányításához, ideértve az adjuváns kezelés „lecsökkentését” és „leminősítését”. Az MRD az I-III stádiumú kolorektális rák műtét utáni ismétlődés független kockázati tényezője.
Az MRD mezője gyorsan fejlődik számos innovatív, nagyon érzékeny és specifikus vizsgálattal, epigenetikán (DNS-metilezés és fragmentomika) és genomika (ultra mély célzott szekvenálás vagy teljes genom szekvenálás) alapján. Arra számítunk, hogy a Colonaiq® továbbra is nagyszabású klinikai vizsgálatokat szervez, és új mutatóvá válhat az MRD-teszteléshez, amely ötvözi az akadálymentességet, a nagy teljesítményt és a megfizethetőséget, és széles körben felhasználható a rutin klinikai gyakorlatban. ”
Referenciák
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Korai felismerés A molekuláris maradék betegség és az I. - III stádiumú kolorektális rák kockázati rétegződése keringő tumor DNS -metilezés révén. Jama Oncol. 2023 április 20.
[2] „A kolorektális rák betegség terhe a kínai népességben: Megváltozott -e az utóbbi években? , Kínai Journal of Epidemiology, Vol. 41, 10. szám, 2020. október.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. A keringő tumor DNS-ben célzott következő generációs szekvenálás a minimális maradék betegség nyomon követésére lokalizált vastagbélrákban. Ann Oncol. 2019. november 1.; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. A nem metasztatikus vastagbélrák, új szabványok és perspektívák adjuváns terápiájának finomítása. Cancer Treat Rev. 2019; 75: 1-11.