Áttöréses prospektív tanulmány: A PCR-alapú vér ctDNS metilezési technológiája új korszakot nyit meg az MRD felügyeletének a vastagbélrák számára

A közelmúltban a JAMA Oncology (ha 33.012) fontos kutatási eredményt [1] tett közzé Cai Guo-Ring professzor csapata a Fudan Egyetem Rák Kórházából és Wang Jing professzor a Sanghai Jiao Tong Egyetemi Orvostudományi Egyetemen, a Kunyuan Biológiával együttműködésben: „A molekuláris molekuláris betegség és a kockázati stratégiájú stratégiájú, iii. Colorektum-rákos rákos rákos rákos rák-rákos rákos rákos rákos rákos rákos rákos rákot. Kockázat rétegződése) ”. Ez a tanulmány az első multicentrikus tanulmány a világon, amely PCR-alapú vér ctDNS multigén metilezési technológiát alkalmaz a kolorektális rákos visszatérés előrejelzéséhez és a visszatérés monitorozásához, költséghatékonyabb műszaki utat és megoldást biztosítva a meglévő MRD-detektálási technológiákhoz, és várhatóan javítja a kolorektális rákos visszatérés klinikai felhasználásának és a monitorozásának javítását, valamint a betegek túlélését. A tanulmányt a Journal és annak szerkesztői is nagymértékben értékelte, és ebben a kiadásban szerepelt kulcsfontosságú ajánlási cikkként, és a spanyolországi Juan Ruiz-Bañobre professzor és az Egyesült Államok Ajay Goel professzora felkérést kapott annak felülvizsgálatára. A tanulmányt a GenomeWeb, az Egyesült Államok egyik vezető orvosbiológiai média is jelentette.

A vastagbélrák (CRC) a gyomor -bél traktus gyakori rosszindulatú daganata Kínában. A 2020 -as Rákkutatási Nemzetközi Kutatási Ügynökség (IARC) adatok azt mutatják, hogy Kínában 555 000 új eset a világ kb. 1/3 -án jár, és az előfordulási arány a Kínában a közös rákok második helyére ugrik; A 286 000 halálesetek a világ kb. 1/3 -ját teszik ki, és Kínában a rákos halálesetek ötödik leggyakoribb oka. A halál ötödik oka Kínában. Figyelemre méltó, hogy a diagnosztizált betegek körében az I., II., III. És IV. Szakasz 18,6%, 42,5%, 30,7% és 8,2%. A betegek több mint 80% -a közép- és késői szakaszban van, és 44% -uk egyidejű vagy heterochronikus távoli metasztázisokat tartalmaz a májban és a tüdőben, amelyek súlyosan befolyásolják a túlélési időszakot, veszélyeztetik lakosaink egészségét, és súlyos társadalmi és gazdasági terhet okoznak. A Nemzeti Rákközpont statisztikái szerint a kolorektális rákkezelés költségeinek átlagos növekedése Kínában körülbelül 6,9% -ról 9,2% -ra, és a betegek személyes egészségügyi kiadásai a diagnózis egy éve alatt a családi jövedelem 60% -át tehetik ki. A rákos betegek szenvednek a betegségben és szintén nagy gazdasági nyomás alatt [2].
A vastagbélrákos léziók kilencven százaléka műtéten távolítható el, és minél korábbi daganatokat észlel, annál magasabb a radikális műtéti reszekció utáni ötéves túlélési arány, de a radikális reszekció utáni általános visszatérési arány továbbra is körülbelül 30%. A vastagbélrák ötéves túlélési aránya a kínai népességben 90,1%, 72,6%, 53,8% és 10,4% az I., II, III és IV.
A minimális maradék betegség (MRD) a radikális kezelés után a tumor visszatérésének egyik fő oka. Az utóbbi években a szilárd daganatok MRD detektálási technológiája gyorsan fejlődik, és számos nehézsúlyú megfigyelési és intervenciós tanulmány megerősítette, hogy a posztoperatív MRD státusz jelezheti a kolorektális rák posztoperatív megismétlődésének kockázatát. A ctDNS -tesztelésnek az a előnye, hogy nem invazív, egyszerű, gyors, nagyminta -hozzáférhetőséggel és a tumor heterogenitásának leküzdésével.
Az Egyesült Államok NCCN -irányelvei a vastagbélrákra vonatkozóan és a kolorektális rák kínai CSCO -iránymutatásai egyaránt kimondják, hogy a posztoperatív visszatérési kockázat meghatározása és az adjuváns kemoterápiás szelekció esetén a vastagbélrákban a ctDNS -tesztelés prognosztikai és prediktív információkat nyújthat a II. Vagy III. Stádiumú vagy III. A legtöbb meglévő tanulmány azonban a ctDNS mutációkra összpontosít, amelyek nagy teljesítményű szekvenálási technológián (NGS) alapulnak, amelynek összetett folyamata, hosszú átfutási ideje és magas költsége van [3], enyhe általánosíthatóság hiányával és alacsony prevalenciájával a rákos betegek körében.
A III. Stádiumú kolorektális rákos betegek esetében az NGS-alapú CTDNS dinamikus megfigyelése akár 10 000 dollárba kerül egyetlen látogatáshoz, és akár két hétig is várható. A multigén metilezési teszttel ebben a tanulmányban, a Colonaiq® -ban a betegek dinamikus ctDNS -monitorozást végezhetnek a költségek egytizedén, és csak két nap alatt jelentést kaphatnak.
A kínai kolorektális rák 560 000 új esete szerint a klinikai betegek elsősorban a II-III. Stádiumú kolorektális rákban (az arány körülbelül 70%) sürgetőbb igényt mutatnak a dinamikus megfigyelés iránt, akkor a vastagbélrák MRD dinamikus monitorozásának piaci mérete évente eléri az emberek millióit.
Látható, hogy a kutatási eredmények fontos tudományos és gyakorlati jelentőséggel bírnak. A nagyszabású prospektív klinikai vizsgálatok révén megerősítette, hogy a PCR-alapú vér ctDNS multigén metilezési technológiája felhasználható a vastagbélrákos visszatérés előrejelzésére és a visszatérés monitorozására mind az érzékenységgel, az időszerűséggel és a költséghatékonysággal, és jobb precíziós gyógyászatot tesz lehetővé a több rákos beteg számára. A tanulmány a Colonaiq®-en alapul, a kolorektális rák multi-gén metilezési tesztjén, amelyet a KUNY fejlesztett ki, amelynek klinikai alkalmazási értékét a korai szűrésben és a diagnózisban egy központi klinikai vizsgálat megerősítette.
A Gastroenterology (IF33.88), a gyomor -bélrendszeri betegségek területén 2021 -ben, a Fudan Egyetem Zhongshan Kórházának, a Fudan Egyetemi Kórháznak és más tekintélyes orvosi intézményeknek a Kunyan Biológiai Kormányzati Kormányzati Kórházának, valamint a Colonaiq® Colisaq® korai diagnosztizálásának, valamint a korai diagnosztizálásának, valamint a korai diagnosztizálásnak a korai diagnosztizálásával és a korai diagnosztizálással, valamint a korai diagnosztizálás multicentrikus kutatási eredményei, amelyek a Kunyan Biological, a Kunyan Biológiai Kutatási eredményeiről számoltak be. Feltárja azt is, hogy a kolorektális rák prognózisának megfigyelésében lehetséges alkalmazást alkalmazzon.

A ctDNS-metilezés klinikai alkalmazásának további validálására a kockázati rétegződésben, a kezelési döntések irányításában és az I-III. Stádiumú kolorektális rákban a korai visszatérés monitorozásában, a kutatócsoport 299 I-III stádiumú vastagbélrákban szenvedő beteget vett fel, akik radikális műtétet végeztek, és a vérmintákat a műtét utáni műtét utáni, a műtét utáni egy hónapban, a műtét utáni vérmintákban, a műtét utáni adjalizánsokhoz, a műtét utáni adjalizánsban, a műtét utáni dinamikus adjalban, a műtét utáni adjalban, egy hónapban, a műtét utáni adjal-t terve, egy hónapban, a műtét utáni adjalt. ctDNS tesztelés.
Először azt találták, hogy a ctDNS -tesztelés korai, mind preoperatív, mind korai posztoperatív módon megjósolhatja a kolorektális rákos betegek megismétlődésének kockázatát. A preoperatív ctDNS-pozitív betegek nagyobb valószínűséggel bírtak a posztoperatív visszatérés, mint a preoperatív ctDNS-negatív betegek (22,0%> 4,7%). A korai posztoperatív ctDNS-tesztelés továbbra is megjósolta a visszatérési kockázatot: egy hónappal a radikális rezekció után a ctDNS-pozitív betegek 17,5-szer nagyobb valószínűséggel megismétlődtek, mint a negatív betegek; A csoport azt is megállapította, hogy a kombinált ctDNS és a CEA -tesztek kissé javították a teljesítményt a visszatérés kimutatásában (AUC = 0,849), de a különbség nem volt szignifikáns a ctDNS (AUC = 0,839) tesztelésével összehasonlítva, a különbség nem volt szignifikáns a ctDNS -hez képest (AUC = 0,839).
A rákos betegek kockázati rétegződésének fő alapja jelenleg a klinikai státusz és a kockázati tényezők, és a jelenlegi paradigmában számos beteg még mindig megismétlődik [4], és sürgősen szükség van a jobb rétegző eszközökre, mivel a klinikán túlzottan kezelés és alulkezelés. Ennek alapján a csapat a III. Stádiumú kolorektális rákban szenvedő betegeket különféle alcsoportokba sorolta a klinikai visszatérési kockázatértékelés (magas kockázatú (T4/ N2) és alacsony kockázatú (T1-3N1)) és az adjuváns kezelési periódus (3/6 hónap) alapján. Az elemzés azt találta, hogy a ctDNS-pozitív betegek magas kockázatú alcsoportjában a betegek alacsonyabb megismétlődési arányt mutattak, ha hat hónapos adjuváns terápiát kaptak; A ctDNS-pozitív betegek alacsony kockázatú alcsoportjában nem volt szignifikáns különbség az adjuváns kezelési ciklus és a betegek kimenetele között; míg a ctDNS-negatív betegek szignifikánsan jobb prognózissal rendelkeztek, mint a ctDNS-pozitív betegek, és hosszabb posztoperatív visszatérés-mentes időszak (RFS); Az I. stádiumú és az alacsony kockázatú II. Stádiumú kolorektális rák minden ctDNS-negatív betegnek két éven belül nem volt megismétlődése; Ezért a ctDNS és a klinikai jellemzők integrációja várhatóan tovább optimalizálja a kockázat rétegződését és jobban megjósolja a visszatérést.

1. ábra. Plazma ctDNS analízis a POM1 -nél a vastagbélrák megismétlődésének korai kimutatására
A dinamikus ctDNS -tesztelés további eredményei azt mutatták, hogy a megismétlődés kockázata szignifikánsan magasabb volt a pozitív dinamikus ctDNS -vizsgálatban szenvedő betegeknél, mint a negatív ctDNS -ben szenvedő betegeknél, a végleges kezelés után (radikális műtét utáni adjuváns kezelés után) (3ACD ábra), és hogy a ctDNS a 20 hónapos korai kimutatáshoz igazíthatja a daganat megismerését, mint a korai kimutatást, a korai kimutatást, a korai kimutatást, a korai kimutatást, a korai kimutatást, a korai kimutatást, a korai kimutatást, a korai kimutatást, a korai kimutatást, a korai kimutatást, a korai kimutatást, a korai kimutatást, a korai kimutatást, a potenciális kimutatást) és időszerű beavatkozás.

2. ábra. A ctDNS elemzése hosszanti kohorton alapul, hogy kimutatja a vastagbélrák megismétlődését

„A vastagbélrákban a fegyelem, különösen a ctDNS-alapú MRD-tesztek nagy számú transzlációs orvoslásának nagy potenciállal rendelkezik a kolorektális rákos betegek posztoperatív kezelésének fokozására azáltal, hogy lehetővé teszi a visszatérési kockázatok rétegződését, a kezelési döntéseket és a korai visszatérés-monitorozást.

A DNS-metilezés új MRD-markerként történő megválasztásának előnye a mutáció detektálásakor, hogy nem igényli a tumorszövetek teljes genom szekvenálását, közvetlenül a vérvizsgálathoz használják, és elkerüli a hamis pozitív eredményeket a normál szövetekből, a jóindulatú betegségekből és a klonális hematopoiesisből származó szomatikus mutációk kimutatása miatt.
Ez a tanulmány és más kapcsolódó vizsgálatok megerősítik, hogy a ctDNS-alapú MRD-tesztek a legfontosabb független kockázati tényező az I-III. Stádiumú kolorektális rák megismétlődéséhez, és felhasználható a kezelési döntések irányításához, ideértve az adjuváns terápia „lecsökkentését” az MRD legfontosabb független kockázati tényezője az I-I-I-I-III kolorektális rákos rák utáni visszatérés után.
Az MRD mezője gyorsan fejlődik számos innovatív, nagyon érzékeny és specifikus vizsgálattal, epigenetikán (DNS-metilezés és fragmentomika) és genomika (ultra mély célzott szekvenálás vagy teljes genom szekvenálás) alapján. Arra számítunk, hogy a Colonaiq® továbbra is nagyszabású klinikai vizsgálatokat szervez, és új mutatóvá válhat az MRD-teszteléshez, amely ötvözi az akadálymentességet, a nagy teljesítményt és a megfizethetőséget, és széles körben felhasználható a rutin klinikai gyakorlatban. ”
Referenciák
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. A molekuláris maradék betegség korai kimutatása és az I. stádiumú stádium stratégiájának iii kolorektális rákos rákos DNS -metilációja révén. Jama Oncol. 2023 április 20.
[2] „A kolorektális rák betegség terhe a kínai népességben: Megváltozott -e az utóbbi években? , Kínai Journal of Epidemiology, Vol. 41, 10. szám, 2020. október.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. A keringő tumor DNS-ben célzott következő generációs szekvenálás a minimális maradék betegség nyomon követésére lokalizált vastagbélrákban. Ann Oncol. 2019. november 1.; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. A nem metasztatikus vastagbélrák, új szabványok és perspektívák adjuváns terápiájának finomítása. Cancer Treat Rev. 2019; 75: 1-11.