Áttörést jelentő prospektív tanulmány: A PCR-alapú vér-ctDNS-metilációs technológia új korszakot nyit a vastag- és végbélrák MRD-felügyeletében

A közelmúltban a JAMA Oncology (IF 33.012) fontos kutatási eredményt publikált [1], amelyet Prof. Cai Guo-ring a Fudan Egyetem Rákkórházából és Prof. Wang Jing, a Sanghaji Jiao Tong Egyetem Orvostudományi Karának Renji Kórházából. együttműködés a KUNYUAN BIOLOGY-val: „A molekuláris maradványbetegség korai felismerése és a kockázati rétegződés az I–III. Rák keringő tumor DNS-metiláció és kockázati rétegződés révén)”. Ez a tanulmány a világon az első olyan multicentrikus vizsgálat, amely a PCR-alapú vér ctDNS multigén metilációs technológiáját alkalmazza a vastag- és végbélrák kiújulásának előrejelzésére és kiújulásának monitorozására, költséghatékonyabb műszaki utat és megoldást biztosítva a meglévő MRD kimutatási technológiai módszerekhez képest, ami várhatóan nagymértékben javítja a vastagbélrák kiújulásának előrejelzését és monitorozását, valamint jelentősen javítja a betegek túlélését és életminőségét. A tanulmányt a folyóirat és szerkesztői is nagyra értékelték, és ebben a számban a legfontosabb ajánlások közé sorolták, valamint Juan Ruiz-Bañobre professzort Spanyolországból és Ajay Goel professzort az Egyesült Államokból felkérték, hogy értékeljék. A tanulmányról a GenomeWeb, az Egyesült Államok egyik vezető orvosbiológiai médiája is beszámolt.

A vastag- és végbélrák (CRC) a gyomor-bél traktus gyakori rosszindulatú daganata Kínában. A Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (IARC) 2020-as adatai azt mutatják, hogy Kínában 555 000 új eset a világ mintegy 1/3-át teszi ki, és az előfordulási arány a második helyre ugrott a gyakori rákos megbetegedések között Kínában; 286 000 haláleset a világ mintegy 1/3-át teszi ki, ami Kínában az ötödik leggyakoribb daganatos halálok. Az ötödik halálok Kínában. Figyelemre méltó, hogy a diagnosztizált betegek körében a TNM I., II., III. és IV. stádiuma 18,6%, 42,5%, 30,7% és 8,2%. A betegek több mint 80%-a középső és késői stádiumban van, 44%-uk egyidejű vagy heterokrón távoli áttéttel rendelkezik a májban és a tüdőben, amelyek súlyosan befolyásolják a túlélési időt, veszélyeztetik lakóink egészségét, súlyos társadalmi és gazdasági problémákat okoznak. teher. A Nemzeti Rákkutató Központ statisztikái szerint Kínában a vastagbélrák kezelésének átlagos éves költségnövekedése körülbelül 6,9-9,2%, és a betegek személyes egészségügyi kiadásai a diagnózistól számított egy éven belül a ráfordítások 60%-át tehetik ki. családi bevétel. A rákos betegek szenvednek a betegségtől, és nagy gazdasági nyomás alatt állnak [2].
A vastag- és végbélrákos elváltozások 90 százaléka sebészi úton eltávolítható, és minél korábban észlelik a daganatot, annál magasabb az ötéves túlélési arány a radikális műtét után, de a teljes kiújulási arány a radikális reszekció után még mindig körülbelül 30%. A vastagbélrák ötéves túlélési aránya a kínai populációban 90,1%, 72,6%, 53,8% és 10,4% az I., II., III. és IV. stádiumban.
A minimális reziduális betegség (MRD) a tumor kiújulásának fő oka radikális kezelés után. Az elmúlt években a szolid daganatok MRD kimutatási technológiája gyorsan fejlődött, és számos nehézsúlyú megfigyelési és intervenciós vizsgálat megerősítette, hogy a posztoperatív MRD státusz jelezheti a vastagbélrák posztoperatív kiújulásának kockázatát. A ctDNS-teszt előnye, hogy nem invazív, egyszerű, gyors, nagy minta-hozzáférhetőséget biztosít, és legyőzi a tumor heterogenitását.
Az amerikai NCCN vastagbélrákra vonatkozó iránymutatásai és a kínai CSCO vastagbélrákra vonatkozó iránymutatásai egyaránt kimondják, hogy a posztoperatív recidíva kockázatának meghatározásához és az adjuváns kemoterápia kiválasztásához vastagbélrákban a ctDNS-teszt prognosztikai és prediktív információkat nyújthat a II. stádiumú betegek adjuváns kezelési döntéseinek meghozatalában vagy III vastagbélrák. A legtöbb létező tanulmány azonban a nagy áteresztőképességű szekvenálási technológián (NGS) alapuló ctDNS-mutációkra összpontosít, amelynek összetett folyamata, hosszú átfutási ideje és magas költsége [3], az általánosíthatóság enyhe hiányával és alacsony prevalenciájával a rákos betegek körében.
A III. stádiumú vastag- és végbélrákos betegek esetében az NGS-alapú ctDNS dinamikus monitorozás 10 000 dollárba kerül egy látogatásért, és legfeljebb két hét várakozási időt igényel. Ebben a tanulmányban a ColonAiQ® többgénes metilációs teszttel a betegek dinamikus ctDNS-monitorozást végezhetnek a költségek tizedéért, és akár két napon belül jelentést kaphatnak.
A Kínában évente 560 000 új vastag- és végbélrákos eset szerint a főként II-III. stádiumú vastagbélrákban szenvedő klinikai betegeknél (az arány körülbelül 70%) sürgősebb a dinamikus monitorozás iránti igény, mint az MRD dinamikus monitorozásának piacmérete. A vastag- és végbélrák emberek millióit éri el évente.
Látható, hogy a kutatási eredményeknek fontos tudományos és gyakorlati jelentősége van. Nagyszabású prospektív klinikai tanulmányok révén megerősítette, hogy a PCR-alapú vér ctDNS többgénes metilációs technológiája felhasználható vastag- és végbélrák kiújulásának előrejelzésére és a kiújulásának monitorozására egyaránt érzékenységgel, időszerűséggel és költséghatékonysággal, így a precíziós orvoslás több rákos beteg javát szolgálja. . A tanulmány a ColonAiQ®, a KUNY által kifejlesztett vastag- és végbélrák kezelésére szolgáló többgénes metilációs teszten alapul, amelynek klinikai alkalmazási értékét a korai szűrésben és diagnózisban egy központi klinikai vizsgálat igazolta.
A Gastroenterology (IF33.88), a gasztrointesztinális betegségek területén 2021-ben a legjobb nemzetközi folyóirat, a Fudan Egyetem Zhongshan Kórháza, a Fudani Egyetem Rákkutató Kórháza és más tekintélyes egészségügyi intézmények többközpontú kutatási eredményeiről számolt be a KUNYAN Biological-val közösen, amely megerősítette a ColonAiQ® ChangAiQ® kiváló teljesítményét a vastagbélrák korai szűrésében és korai diagnosztizálásában, és kezdetben feltárta a feltárja a lehetséges alkalmazást a vastag- és végbélrák prognózis monitorozásában.

A ctDNS-metiláció kockázati rétegződésben való klinikai alkalmazásának további validálása, a kezelési döntések iránymutatása és az I-III. stádiumú vastagbélrák korai kiújulásának monitorozása érdekében a kutatócsoportban 299 I-III. stádiumú vastagbélrákos beteg vett részt, akiken radikális műtéten estek át, és minden követési ponton (három hónap különbséggel) a műtét előtt egy héten belül, egy hónappal a műtét után és a posztoperatív adjuváns terápiában dinamikus vérre ctDNS tesztelés.
Először is azt találták, hogy a ctDNS-teszttel megjósolható a recidíva kockázata a vastagbélrákos betegek korai szakaszában, mind preoperatív, mind korai posztoperatív időszakban. A preoperatív ctDNS-pozitív betegeknél nagyobb volt a posztoperatív recidíva valószínűsége, mint a preoperatív ctDNS-negatív betegeknél (22,0% > 4,7%). A korai posztoperatív ctDNS-teszt még előre jelezte a kiújulás kockázatát: egy hónappal a radikális reszekció után a ctDNS-pozitív betegeknél 17,5-szer nagyobb volt a kiújulás valószínűsége, mint a negatív betegeknél; a csapat azt is megállapította, hogy a kombinált ctDNS és CEA tesztelés enyhén javította a kiújulás kimutatásának teljesítményét (AUC=0,849), de a különbség nem volt szignifikáns az önmagában végzett ctDNS (AUC=0,839) teszthez képest. A különbség nem volt szignifikáns a csak ctDNS-hez képest (AUC= 0,839).
A klinikai stádiumbesorolás a kockázati tényezőkkel kombinálva jelenleg a daganatos betegek kockázati rétegződésének fő alapja, és a jelenlegi paradigmában a betegek nagy száma még mindig kiújul [4], és sürgősen szükség van jobb rétegződési eszközökre, mint a túlkezelés, ill. alulkezelés együtt létezik a klinikán. Ennek alapján a csoport a III. stádiumú vastag- és végbélrákos betegeket különböző alcsoportokba sorolta a klinikai kiújulási kockázat értékelése (magas rizikó (T4/N2) és alacsony kockázat (T1-3N1)) és az adjuváns kezelési időszak (3/6 hónap) alapján. Az elemzés azt találta, hogy a ctDNS-pozitív betegek magas kockázatú alcsoportjába tartozó betegeknél alacsonyabb volt a kiújulási arány, ha hat hónapos adjuváns kezelést kaptak; a ctDNS-pozitív betegek alacsony kockázatú alcsoportjában nem volt szignifikáns különbség az adjuváns kezelési ciklus és a betegek kimenetele között; míg a ctDNS-negatív betegek prognózisa szignifikánsan jobb volt, mint a ctDNS-pozitív betegeknek, és hosszabb volt a posztoperatív recidívamentes periódus (RFS); stádiumú és alacsony kockázatú II. stádiumú vastag- és végbélrák Az összes ctDNS-negatív betegnél nem volt kiújulás két éven belül; ezért a ctDNS és a klinikai jellemzők integrációja várhatóan tovább optimalizálja a kockázati rétegződést és jobban előrejelzi a kiújulást.

1. ábra: Plazma ctDNS elemzés a POM1-en a vastagbélrák kiújulásának korai kimutatására
A dinamikus ctDNS-vizsgálat további eredményei azt mutatták, hogy a kiújulás kockázata szignifikánsan magasabb volt a pozitív dinamikus ctDNS-teszttel rendelkező betegeknél, mint a negatív ctDNS-t mutató betegeknél a betegség kiújulásának monitorozási fázisában a definitív kezelés után (radikális műtét + adjuváns terápia után) (3ACD ábra). és hogy a ctDNS akár 20 hónappal korábban jelezheti a daganat kiújulását, mint a képalkotás (3B. ábra), lehetőséget kínál a betegség kiújulásának korai felismerésére és az időben történő beavatkozásra.

2. ábra: longitudinális kohorszon alapuló ctDNS-elemzés a vastagbélrák kiújulásának kimutatására

„Számos, a vastagbélrákban végzett transzlációs orvoslási tanulmány vezeti a tudományágat, különösen a ctDNS-alapú MRD-tesztek nagy lehetőségeket mutatnak a vastagbélrákos betegek posztoperatív kezelésének javításában azáltal, hogy lehetővé teszik a kiújulás kockázatának rétegzését, a kezelési döntések irányítását és a kiújulás korai monitorozását.

A DNS-metiláció új MRD markerként való választásának előnye a mutációdetektálással szemben, hogy nem igényel teljes genom szekvenálást a tumorszövetekben, közvetlenül vérvizsgálatra használható, és elkerülhető a hamis pozitív eredmények a normál eredetű szomatikus mutációk kimutatása miatt. szövetek, jóindulatú betegségek és a klonális hematopoiesis.
Ez a tanulmány és más kapcsolódó tanulmányok megerősítik, hogy a ctDNS-alapú MRD-teszt az I-III. stádiumú vastagbélrák kiújulásának legfontosabb független kockázati tényezője, és felhasználható a kezelési döntések meghozatalában, beleértve az adjuváns terápia „eszkalációját” és „leminősítését”. Az MRD a legfontosabb független kockázati tényező az I-III. stádiumú vastagbélrák műtét utáni kiújulásában.
Az MRD területe gyorsan fejlődik számos innovatív, rendkívül érzékeny és specifikus epigenetikán (DNS-metiláció és fragmentomika) és genomikán (ultra-mély célzott szekvenálás vagy teljes genom szekvenálás) alapuló vizsgálattal. Arra számítunk, hogy a ColonAiQ® továbbra is nagyszabású klinikai vizsgálatokat szervez, és az MRD-tesztelés új indikátorává válhat, amely egyesíti a hozzáférhetőséget, a nagy teljesítményt és a megfizethetőséget, és széles körben alkalmazható a rutin klinikai gyakorlatban.”
Hivatkozások
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Korai felismerés stádiumú vastag- és végbélrák molekuláris maradványbetegsége és kockázati rétegződése keringő tumor DNS-metiláció révén. JAMA Oncol. 2023. április 20.
[2] „A vastag- és végbélrák okozta betegség terhe a kínai lakosságban: változott-e az elmúlt években? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, 10. szám, 2020. október.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. A keringő tumor DNS célzott következő generációs szekvenálása a minimális maradék betegség nyomon követésére lokalizált vastagbélrákban. Ann Oncol. 2019. november 1.;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Finomító adjuváns terápia nem metasztatikus vastagbélrák esetén, új szabványok és perspektívák. Cancer Treat Rev. 2019;75:1–11.