Áttörést jelentő prospektív tanulmány: A PCR-alapú vér-ctDNS-metilációs technológia új korszakot nyit a vastag- és végbélrák MRD-felügyeletében

A közelmúltban a JAMA Oncology (IF 33.012) egy fontos kutatási eredményt [1] publikált Prof. Cai Guo-ring, a Fudan Egyetem Rákkutató Kórházából és Prof. Wang Jing, a Sanghaji Jiao Tong Egyetem Orvostudományi Karának Renji Kórházából, a KUNYUAN BIOLOGY-val együttműködve: „Early Residect I Stratification of Color Disease és Molease III. Rák keringő tumor DNS-metiláció és kockázati rétegződés révén)”. Ez a tanulmány a világon az első olyan multicentrikus vizsgálat, amely PCR-alapú vér-ctDNS multigén-metilációs technológiát alkalmaz a vastag- és végbélrák kiújulásának előrejelzésére és a kiújulás monitorozására, költséghatékonyabb technikai utat és megoldást biztosítva a meglévő MRD-detektálási technológiai módszerekkel összehasonlítva, amely várhatóan nagymértékben javítja a vastagbélrák kiújulásának klinikai felhasználását, valamint jelentősen javítja a betegek életminőségének előrejelzését és túlélését. A tanulmányt a folyóirat és szerkesztői is nagyra értékelték, és ebben a számban a legfontosabb ajánlások közé sorolták, valamint Juan Ruiz-Bañobre professzort Spanyolországból és Ajay Goel professzort az Egyesült Államokból felkérték, hogy értékeljék. A tanulmányról a GenomeWeb, az Egyesült Államok egyik vezető orvosbiológiai médiája is beszámolt.

A vastag- és végbélrák (CRC) a gyomor-bél traktus gyakori rosszindulatú daganata Kínában. A Nemzetközi Rákkutató Ügynökség (IARC) 2020-as adatai azt mutatják, hogy Kínában 555 000 új eset a világ mintegy 1/3-át teszi ki, és az előfordulási arány a második helyre ugrott a gyakori rákos megbetegedések között Kínában; 286 000 haláleset a világ mintegy 1/3-át teszi ki, ami Kínában az ötödik leggyakoribb daganatos halálok. Az ötödik halálok Kínában. Figyelemre méltó, hogy a diagnosztizált betegek körében a TNM I., II., III. és IV. stádiuma 18,6%, 42,5%, 30,7% és 8,2%. A betegek több mint 80%-a középső és késői stádiumban van, 44%-uk egyidejű vagy heterokrón távoli áttéttel rendelkezik a májban és a tüdőben, amelyek súlyosan befolyásolják a túlélési időt, veszélyeztetik lakóink egészségét, súlyos társadalmi és gazdasági terhet jelentenek. A Nemzeti Rákkutató Központ statisztikái szerint Kínában a vastagbélrák kezelésének átlagos éves költségnövekedése körülbelül 6,9-9,2 százalék, és a betegek személyes egészségügyi kiadásai a diagnózistól számított egy éven belül a család bevételének 60 százalékát tehetik ki. A rákos betegek szenvednek a betegségtől, és nagy gazdasági nyomás alatt állnak [2].
A vastag- és végbélrákos elváltozások 90 százaléka sebészi úton eltávolítható, és minél korábban észlelik a daganatot, annál magasabb az ötéves túlélési arány a radikális műtét után, de a teljes kiújulási arány a radikális reszekció után még mindig körülbelül 30%. A vastagbélrák ötéves túlélési aránya a kínai populációban 90,1%, 72,6%, 53,8% és 10,4% az I., II., III. és IV. stádiumban.
A minimális reziduális betegség (MRD) a tumor kiújulásának fő oka radikális kezelés után. Az elmúlt években a szolid daganatok MRD kimutatási technológiája gyorsan fejlődött, és számos nehézsúlyú megfigyelési és intervenciós vizsgálat megerősítette, hogy a posztoperatív MRD státusz jelezheti a vastagbélrák posztoperatív kiújulásának kockázatát. A ctDNS-teszt előnye, hogy nem invazív, egyszerű, gyors, nagy minta-hozzáférhetőséget biztosít, és legyőzi a tumor heterogenitását.
Az US NCCN vastagbélrákra vonatkozó iránymutatásai és a kínai CSCO vastagbélrákra vonatkozó iránymutatásai egyaránt kimondják, hogy a posztoperatív recidíva kockázatának meghatározásához és az adjuváns kemoterápia kiválasztásához vastagbélrákban a ctDNS-teszt prognosztikai és prediktív információkat nyújthat a II. vagy III. stádiumú vastagbélrákban szenvedő betegek adjuváns kezelési döntéseihez. A legtöbb létező tanulmány azonban a nagy áteresztőképességű szekvenálási technológián (NGS) alapuló ctDNS-mutációkra összpontosít, amelynek összetett folyamata, hosszú átfutási ideje és magas költsége [3], az általánosíthatóság enyhe hiányával és alacsony prevalenciájával a rákos betegek körében.
A III. stádiumú vastag- és végbélrákos betegek esetében az NGS-alapú ctDNS dinamikus monitorozás 10 000 dollárba kerül egy látogatásért, és legfeljebb két hét várakozási időt igényel. Ebben a tanulmányban a ColonAiQ® többgénes metilációs teszttel a betegek dinamikus ctDNS-monitorozást végezhetnek a költségek tizedéért, és akár két napon belül jelentést kaphatnak.
A Kínában évente 560 000 új vastag- és végbélrákos eset szerint a főként II-III. stádiumú vastagbélrákban szenvedő klinikai betegeknél (arány kb. 70%) sürgetőbb igény mutatkozik a dinamikus monitorozásra, majd a vastagbélrák MRD dinamikus monitorozásának piaca évente emberek millióit éri el.
Látható, hogy a kutatási eredményeknek fontos tudományos és gyakorlati jelentősége van. Nagyszabású prospektív klinikai tanulmányok révén megerősítette, hogy a PCR-alapú vér ctDNS többgénes metilációs technológiája felhasználható vastag- és végbélrák kiújulásának előrejelzésére és kiújulásának monitorozására egyaránt érzékenységgel, időszerűséggel és költséghatékonysággal, így a precíziós orvoslás több rákos beteg javát szolgálja. A tanulmány a ColonAiQ®, a KUNY által kifejlesztett vastag- és végbélrák kezelésére szolgáló többgénes metilációs teszten alapul, amelynek klinikai alkalmazási értékét a korai szűrésben és diagnózisban egy központi klinikai vizsgálat igazolta.
A Gastroenterology (IF33.88), a gasztrointesztinális betegségek 2021-es legjelentősebb nemzetközi folyóirata a Fudani Egyetem Zhongshan Kórháza, a Fudani Egyetem Rákkutató Kórháza és más tekintélyes egészségügyi intézmények többközpontú kutatási eredményeiről számolt be a KUNYAN Biological-val együtt, amelyek megerősítették a ColonAiQ® kiváló teljesítményét a kezdeti rákszűrésben és a korai szűrésben, valamint a korai szűrésben. feltárja a lehetséges alkalmazást a vastag- és végbélrák prognózis monitorozásában.

A ctDNS-metiláció kockázati rétegződésben való klinikai alkalmazásának további validálása, a kezelési döntések iránymutatása és az I-III. stádiumú vastagbélrák korai kiújulásának monitorozása érdekében a kutatócsoport 299 I-III. stádiumú vastagbélrákos beteget vont be, akik radikális műtéten estek át, és vérmintát vettek minden dinamikus követési ponton (három hónapos különbséggel) a műtét előtt egy héten belül, műtét előtt és egy hónapon belül a műtét után. ctDNS tesztelés.
Először is azt találták, hogy a ctDNS-teszttel megjósolható a recidíva kockázata a vastagbélrákos betegek korai szakaszában, mind preoperatív, mind korai posztoperatív időszakban. A preoperatív ctDNS-pozitív betegeknél nagyobb volt a posztoperatív recidíva valószínűsége, mint a preoperatív ctDNS-negatív betegeknél (22,0% > 4,7%). A korai posztoperatív ctDNS-teszt még előre jelezte a kiújulás kockázatát: egy hónappal a radikális reszekció után a ctDNS-pozitív betegeknél 17,5-szer nagyobb volt a kiújulás valószínűsége, mint a negatív betegeknél; a csapat azt is megállapította, hogy a kombinált ctDNS és CEA tesztelés enyhén javította a teljesítményt a kiújulás kimutatásában (AUC=0,849), de a különbség nem volt szignifikáns az önmagában végzett ctDNS (AUC=0,839) teszthez képest. A különbség nem volt szignifikáns a csak ctDNS-hez képest (AUC=0,839).
A kockázati tényezőkkel kombinált klinikai stádiumbeosztás jelenleg a fő alapja a daganatos betegek kockázati rétegződésének, és a jelenlegi paradigmában a betegek nagy száma még mindig kiújul [4], és sürgősen szükség van jobb rétegződési eszközökre, mivel a klinikán túl- és alulkezelés is létezik. Ennek alapján a csoport a III. stádiumú vastag- és végbélrákos betegeket különböző alcsoportokba sorolta a klinikai kiújulási kockázat értékelése (magas rizikó (T4/N2) és alacsony kockázat (T1-3N1)) és az adjuváns kezelési időszak (3/6 hónap) alapján. Az elemzés azt találta, hogy a ctDNS-pozitív betegek magas kockázatú alcsoportjába tartozó betegeknél alacsonyabb volt a kiújulási arány, ha hat hónapos adjuváns kezelést kaptak; a ctDNS-pozitív betegek alacsony kockázatú alcsoportjában nem volt szignifikáns különbség az adjuváns kezelési ciklus és a betegek kimenetele között; míg a ctDNS-negatív betegek prognózisa szignifikánsan jobb volt, mint a ctDNS-pozitív betegeknek, és hosszabb volt a posztoperatív recidívamentes periódus (RFS); stádiumú és alacsony kockázatú II. stádiumú vastag- és végbélrák Az összes ctDNS-negatív betegnél nem volt kiújulás két éven belül; ezért a ctDNS és a klinikai jellemzők integrációja várhatóan tovább optimalizálja a kockázati rétegződést és jobban előrejelzi a kiújulást.

1. ábra: Plazma ctDNS elemzés a POM1-en a vastagbélrák kiújulásának korai kimutatására
A dinamikus ctDNS-vizsgálat további eredményei azt mutatták, hogy a kiújulás kockázata szignifikánsan magasabb volt a pozitív dinamikus ctDNS-teszttel rendelkező betegeknél, mint a negatív ctDNS-s betegeknél a betegség kiújulásának monitorozási fázisában a definitív kezelés után (radikális műtét + adjuváns terápia után) (3ACD ábra), és hogy a ctDNS akár 3 hónappal korábban is jelezheti a tumor kiújulását lehetőséget kínál a betegség kiújulásának korai felismerésére és az időben történő beavatkozásra.

2. ábra: longitudinális kohorszon alapuló ctDNS-elemzés a vastagbélrák kiújulásának kimutatására

„Számos, a vastagbélrákban végzett transzlációs orvoslási tanulmány vezeti a tudományágat, különösen a ctDNS-alapú MRD-tesztek nagy lehetőségeket mutatnak a vastagbélrákos betegek posztoperatív kezelésének javításában azáltal, hogy lehetővé teszik a kiújulás kockázatának rétegzését, a kezelési döntések irányítását és a kiújulás korai monitorozását.

A DNS metiláció új MRD markerként való választásának előnye a mutációdetektáláshoz képest, hogy nem igényel teljes genom szekvenálást a tumorszövetekben, közvetlenül vérvizsgálatra használható, és elkerülhető a téves pozitív eredmények a normál szövetekből származó szomatikus mutációk, jóindulatú betegségek és klonális vérképzés miatt.
Ez a tanulmány és más kapcsolódó tanulmányok megerősítik, hogy a ctDNS-alapú MRD-teszt az I-III. stádiumú vastagbélrák kiújulásának legfontosabb független kockázati tényezője, és felhasználható a kezelési döntések meghozatalában, beleértve az adjuváns terápia „eszkalációját” és „leminősítését”. Az MRD a legfontosabb független kockázati tényező az I-III.
Az MRD területe gyorsan fejlődik számos innovatív, rendkívül érzékeny és specifikus epigenetikán (DNS-metiláció és fragmentomika) és genomikán (ultra-mély célzott szekvenálás vagy teljes genom szekvenálás) alapuló vizsgálattal. Arra számítunk, hogy a ColonAiQ® továbbra is nagyszabású klinikai vizsgálatokat szervez, és az MRD-tesztelés új indikátorává válhat, amely egyesíti a hozzáférhetőséget, a nagy teljesítményt és a megfizethetőséget, és széles körben alkalmazható a rutin klinikai gyakorlatban.”
Hivatkozások
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I-III Colorectal Tumor DNA methylation via Methylation. JAMA Oncol. 2023. április 20.
[2] „A vastag- és végbélrák megbetegedésének terhe a kínai lakosságban: változott-e az elmúlt években? , Chinese Journal of Epidemiology, 41. kötet, 10. szám, 2020. október.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. A keringő tumor DNS célzott következő generációs szekvenálása a minimális maradék betegség nyomon követésére lokalizált vastagbélrákban. Ann Oncol. 2019. november 1.;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Finomító adjuváns terápia nem metasztatikus vastagbélrák esetén, új szabványok és perspektívák. Cancer Treat Rev. 2019;75:1–11.